다케다, 세계 주요 과학회의에서 종양학 제품 파이프라인 및 포트폴리오 공개 예정

미국임상암학회와 유럽혈액학회 연례 회의에서 발표될 새로운 데이터가 다양한 유형의 암 환자들의 필요를 충족시켜주기 위해 개발된 약품들의 약효를 입증
ASCO 2019 학회와 EHA 2019 학회에서는 다케다 후원 초록이 각각 8건 및 11건 채택돼

2019-05-23 17:12 출처: Takeda Pharmaceutical Company Limited

캠브리지, 매사추세츠/오사카, 일본--(뉴스와이어) 2019년 05월 23일 -- 다케다제약(Takeda Pharmaceutical Company Limited)(도쿄증권거래소: 4502/뉴욕증권거래소: TAK)이 5월 31일~6월 4일 시카고에서 개최되는 54회 연례 미국임상암학회(ASCO)와 6월 13~16일 암스테르담에서 열리는 24회 연례 유럽혈액학회(EHA) 미팅에서 데이터를 발표할 예정이라고 16일 밝혔다.

다케다 종양 치료 부문 책임자인 필 로우랜즈(Phil Rowlands) 박사는 “고형 종양 및 혈액암 분야에서 임상연구와 실제 병원 환경에서 우리 회사의 포트폴리오를 계속 넓히고 있음을 보여주는 데이터를 ASCO와 EHA에서 발표하고자 한다. 이들 데이터는 우리 회사가 암 환자들을 위한 치료약의 발견, 개발, 시판에 지속적인 헌신을 하고 있음을 입증하는 것”이라고 말했다.

올해 ASCO 미팅에서 다케다는 폐 포트폴리오와 혈액학 포트폴리오 관련 데이터를 발표할 예정이다. TAK-788에 대한 1/2 단계, 최초 인체, 오픈라벨, 다기관 임상실험 결과는 구두로 발표된다. 현재도 계속 진행 중인 이 연구는 부분적 말기 또는 전이성 비소세포성 폐암(NSCLC) 환자로서 종양에 표피성장인자 수용체(EGFR) 엑손20 삽입(exon 20 insertion) 돌연변이가 발생한 경우 TAK-788의 항종양 활동과 안전성을 조사하고 있다. 다케다는 이에 더해 3건의 포스터 세션에서 역형성 림프종 키나아제 양성(ALK+) NSCLC 환자로서 알룬브릭(ALUNBRIG®) (brigatinib)으로 치료를 받은 경우 치료 진전도에 대한 이해를 높이기 위한 발표를 할 예정이다. 한편 새롭게 진단을 받은 필라델피아 염색체 양성 급성 림프모구 백혈병 환자들에 있어서 저강도 화학요법과 아이클루시그(ICLUSIG®) (ponatinib)를 결합한 치료의 효과성을 조사하는 3상 PhALLCON 실험도 포스터 세션에서 발표된다. 또한 호지킨 림프종 3기 또는 4기, CD30+ 말초 T셀 림프종으로 새롭게 진단을 받은 환자들에 있어 ADCETRIS® (brentuximab vedotin)를 선도적 치료법으로 평가하는 ECHELON-1 및ECHELON-2 시험에 대한 추가 데이터도 시애틀 지네틱스(Seattle Genetics)와 공동으로 발표할 예정이다.

한편 다발성 골수종 성인 환자들의 이식 후 유지치료의 일환으로 닌라로의 약효를 조사하는 TOURMALINE-MM3 시험에서 얻은 추가 분석 결과가 익사조밉(ixazomib) 유지 치료를 받으면서 양호한 반응을 보인 환자들에 대한 삶의 질 및 치료 결과 등과 함께 EHA에서 발표될 것이다. 이에 더해서 다발성 골수종 환자들 중 벨케이드(VELCADE®)(bortezomib)에서 닌라로(NINLARO)로 치료약을 바꾼 경우에 대한 US MM-6 연구에 등록한 환자들에 대한 환자 자신들의 결과 보고 데이터, 예비 인구통계, 베이스라인 특징 등도 발표된다. 또한 글로벌, 전향적, 비개입형, 관찰형 연구인 INSIGHT-MM의 연구 결과와 다발성 골수종에 대한 연령별, 지역별 치료 패턴과 결과에 대한 발표도 이어질 예정이다. ECHELON-1 시험을 통한 3년간의 연구 결과를 포함한 애드세트리스(ADCETRIS) 결과도 앙코르 발표에서 발표되고 여기에는 ECHELON-2 시험 결과도 포함될 것이다.

ASCO 2019 학회와 EHA 2019 학회에서는 다케다 후원 초록이 각각 8건 및 11건 채택되었다.

2019년도 ASCO 연례 회의

주: 여기에 기재된 모든 시간은 미국 중부 표준시(GMT-5) 기준

TAK-788

· Antitumor Activity of TAK-788 in NSCLC with EGFR Exon 20 Insertions. 초록번호 9007. 구두 발표. 6월 3일(월) 오전 10시 12분~10시 24분(홀 B1).

ALUNBRIG (brigatinib)

· Brigatinib (BRG) Versus Crizotinib (CRZ) in Asian Versus Non-Asian Patients (pts) in the Phase 3 ALTA-1L Trial. 초록번호 9026. 포스터 프레젠테이션. 6월 2일(일) 오전 8시~11시(홀 A).

· Phase 2 Study of Brigatinib in Patients (pts) with Anaplastic Lymphoma Kinase (ALK)−Positive, Advanced Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC) that Progressed on Alectinib or Ceritinib. 초록번호 TPS9115. 포스터 프레젠테이션. 6월 2일(일) 오전 8시~11시(홀 A).

· Health-Related Quality of Life (HRQoL) Results from ALTA-1L: Phase 3 Study of Brigatinib vs Crizotinib as First-Line (1L) ALK Therapy in Advanced ALK+ Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC). 초록번호 9084. 포스터 프레젠테이션. 6월 2일(일) 오전 8시~11시(홀 A).

ICLUSIG (ponatinib)

· Phase 3 PhALLCON Study: Ponatinib (PON) vs Imatinib (IM) With Reduced-Intensity Chemotherapy (CT) in Patients (pts) With Newly Diagnosed Philadelphia Chromosome-Positive (Ph+) ALL. 초록번호 TPS7061. 포스터 프레젠테이션. 6월 3일(월) 오전 8시~11시(홀 A).

ADCETRIS (brentuximab vedotin)

· Brentuximab Vedotin with Chemotherapy for Stage 3/4 Classical Hodgkin Lymphoma: Three-Year Update of the ECHELON-1 Study. 초록번호 7532. 포스터 프레젠테이션. 6월 3일(월) 오전 8시~11시(홀 A).

· Response to Brentuximab Vedotin by CD30 Expression: Results from Five Trials in PTCL, CTCL, and B-Cell Lymphomas. 초록번호 7543. 포스터 프레젠테이션. 6월 3일(월) 오전 8시~11시(홀 A).

· Response to A+CHP by CD30 Expression in the ECHELON-2 Trial. 초록번호 7538. 포스터 프레젠테이션. 6월 3일(월) 오전 8시~11시(홀 A).

EHA 24차 연례 대회

주: 여기에 기재된 모든 시간은 중앙유럽 표준시(GMT+1) 기준

Multiple Myeloma/NINLARO (ixazomib)

· Deepening Responses Seen with Ixazomib Maintenance Post-Autologous Stem Cell Transplantation (ASCT) are Associated with Prolonged Progression-Free Survival - Analysis from the TOURMALINE-MM3 Study. 초록번호 PS 1382. 포스터 프레젠테이션. 6월 15일(토) 오후 5시 반~7시(포스터 구역).

· Health-related Quality of Life (HRQoL) Outcomes of Oral Ixazomib Maintenance Therapy Post Autologous Stem Cell Transplant (ASCT) In Newly Diagnosed Multiple Myeloma (NDMM) from TOURMALINE-MM3. 초록번호 PF626. 포스터 프레젠테이션. 6월 14일(금) 오후 5시 반~7시(포스터 구역).

· Evolving Treatment Patterns in Multiple Myeloma (MM) Differ by Age and Region: Analysis from INSIGHT-MM, A Global, Prospective, Observational Study. 초록번호 PF601. 포스터 프레젠테이션. 6월 14일(금) 오후 5시 30분~7시(포스터 구역).

· Long-Term Proteasome Inhibition (LTPI) in Patients (Pts) with Newly Diagnosed Multiple Myeloma (NDMM): US MM-6, A Real-World (RW) Study Transitioning from Bortezomib (Btz) to Ixazomib (Ixa). 초록번호 PF729. 포스터 프레젠테이션. 6월 14일(금) 오후 5시 반~7시(포스터 구역).

· Comparative Effectiveness of Triplets Containing Bortezomib (B), Carfilzomib (C), Daratumumab (D), or Ixazomib (I) in Relapsed/Refractory Multiple Myeloma (RRMM) in Routine Care in the US. 초록번호 PS 1419. 포스터 프레젠테이션. 6월 15일(토) 오후 5시 반~7시(포스터 구역).

· Characteristics and Treatment Outcomes of Newly Diagnosed Multiple Myeloma (NDMM) Non-Stem Cell Transplant (nSCT) Patients in the UK, Germany, and France. 초록번호 PS 1411. 포스터 프레젠테이션. 6월 15일(토) 오후 5시 반~7시(포스터 구역).

· Evolving Treatment Patterns in Non-Stem Cell Transplant (nSCT) Newly Diagnosed Multiple Myeloma (NDMM): Results from a Real-World Chart Review in France, Germany, and the UK. 초록번호 PS 1416. 포스터 프레젠테이션. 6월 15일(토) 오후 5시 반~7시(포스터 구역).

· Impact of Patients Characteristics on Health-Related Quality of Life in Patients with Relapsed or Refractory Multiple Myeloma: Results From The CharisMMa Study. 초록번호 PF615. 포스터 프레젠테이션. 6월 14일(금) 오후 5시 반~7시(포스터 구역).

ADCETRIS (brentuximab vedotin)

· Frontline Brentuximab Vedotin with Chemotherapy for Stage 3/4 Classical Hodgkin Lymphoma: 3-Year Update of the ECHELON-1 Study. 초록번호 S820. 구두 프레젠테이션. 6월 15일(토) 12시 정오~오후 12시 15분(5번 홀).

· The ECHELON-2 Trial: Results of a Randomized, Double-Blind Phase 3 Study of Brentuximab Vedotin and CHP (A+CHP) Versus CHOP in Frontline Treatment of Patients with CD30+ Peripheral T-Cell Lymphomas. 초록번호 PS 1070. 포스터 프레젠테이션. 6월 15일(토) 오후 5시 반~7시(포스터 구역).

· Contemporary Treatment Patterns and Response in Relapse/Refractory Cutaneous T-Cell Lymphoma (CTCL) in Clinical Practice in France, Germany, Italy, Spain and the United Kingdom. 초록번호 PS 1256. 포스터 프레젠테이션. 6월 15일(토) 오후 5시 반~7시(포스터 구역).

각 행사에서 발표되는 논문에 대해 보다 자세한 정보는 ASCO(https://meetings.asco.org/am/program)와 EHA (http://www.eha-2019.org/)의 온라인 프로그램을 참조하도록 한다.

애드세트리스 개요

애드세트리스는 시애틀 지네틱스의 독자 기술로 프로테아제 절단 가능 링커를 미세관파열 에이전트인 모노메틸 아우리스타틴 E(MMAE)에 접합시킴으로써 항 CD30 단일클론 항체로 구성되는 항체약물결합체(ADC)이다. ADC는 혈류 내에서 안정성을 유지함에도 CD30 양성 종양세포가 내재화되는 시점에 MMAE를 배출하도록 만들어진 링커 시스템을 활용한다.

애드세트리스 정맥주입 주사는 다음 증상이 있는 성인 환자들에 대해 6개 징후에 대해 FDA 승인을 받은 바 있다. (1) 혈관면역모세포 T세포 림프종이나 구체적 병명이 밝혀지지 않은 말초 T셀 림프종(PTCL) 등을 포함하여 과거에 치료가 이뤄지지 않은 전신역형성대세포 림프종(sALCL)이나 기타 CD30 발현성 PTCL에 대해 시클로포스파미드(cyclophosphamide), 독소루비신(doxorubicin), 프레드니손(prednisone) 등과 결합 사용될 경우 (2) 전형적 호지킨 림프종(cHL) 3기 또는 4기 환자의 경우 독소루비신, 빈블라스틴(vinblastine), 다카바진(dacarbazine) 등과 결합 치료 방식으로 (3) 자가조혈모세포 이식(auto-HSCT) 후 cHL 재발 또는 증상 악화의 위험성이 높은 경우 (4) Auto-HSCT의 실패 또는 auto-HSCT 후보자가 아닌 경우 다중약물 화학요법을 최소한 2차례 시도해서 실패한 경우의 cHL (5) 실패 또는 다중약물 화학요법을 최소한 한 차례 시도해서 실패한 경우의 sALCL (6) 과거에 조직적인 치료를 받지 않은 원발성 피부 역형성 대세포 림프종(pcALCL) 또는 CD30-표현성 균상식육종(CD30-expressing mycosis fungoides, MF).

캐나다의 보건부인 헬스 캐나다는 지난 2013년 재발성 및 난치성 호지킨 림프종과 sALCL에 대해 애드세트리스 승인을 내리고 2017년에는 호지킨 림프종 환자들에 대한 자가조혈모세포 이식 후에 대한 무조건 승인을 했으며, 2018년에는 과거에 조직적인 치료를 받은 pcALCL 또는 CD30 발현성 MF 성인 환자들에 대해 승인을 하고, 2019년에는 과거에 치료를 받은 일이 없는 4기 호지킨 림프종 환자들의 경우 독소루비신, 빈블라스틴, 다카바진 등과 결합 치료 방식으로 승인이 내려졌다.

애드세트리스는 지난 2012년 10월 EU 집행위로부터 조건부 마케팅 승인을 받은 바 있다. 유럽에서 승인을 얻은 징후로는 (1) ASCT 이후 CD30 양성 반응을 보이는 성인 재발성·난치성 호지킨 림프종 환자에 대한 치료 또는 ASCT나 다중약물 화학요법이 적절한 치료 옵션이 아닌 경우 최소한 두 차례의 다른 치료를 거쳤을 경우 (2) 재발성·난치성 sALCL 증상이 있는 성인 환자에 대한 치료 (3) ASCT 이후 재발 또는 증상 악화의 위험성이 높은 CD30 양성 호지킨 림프종 성인 환자에 대한 치료 (4) 최소한 한 차례의 조직적인 치료를 거친 CD30 양성 피부 T셀 림프종(CTCL) 성인 환자에 대한 치료 (5) 과거에 CD30 양성 4기 호지킨 림프종 증상이 있는 성인 환자들로서 AVD와 결합 치료를 하는 경우 등이 포함된다.

애드세트리스는 재발성·난치성 호지킨 림프종과 sALCL에 대한 치료제로서 70여개국에서 규제기관의 마케팅 승인을 받았다. 중요한 안전 정보에 대해서는 아래 참조.

애드세트리스는 70건이 넘는 임상실험에서 광범위하게 평가된 바 있으며, 여기에는 1차 호지킨 림프종에 대한 3상 연구(ECHELON-1)와 1차 CD30 양성 말초 T셀 림프종에 대한 또 다른 3상 연구(ECHELON-2) 등이 포함된다. 이에 더해서 CD30 양성의 다양한 악성 반응 시험이 시행되었다.

시애틀 지네틱스와 다케다는 애드세트리스를 공동으로 개발했다. 공동개발 협정 조건에 따라 시애틀 지네틱스는 미국과 캐나다에서의 상업판매권을 보유하고 다케다는 그 외 전 세계 지역에서 애드세트리스를 판매할 수 있는 권한을 보유하게 됐다. 시애틀 지네틱스와 다케다는 애드세트리스 개발에 일본(일본에서는 다케다가 개발비용 전액을 부담)을 제외하고 50대 50으로 비용을 분담하고 있다.

ADCETRIS (brentuximab vedotin)에 대한 중요 안전 정보(EU)

처방을 하기 전에 제품특성요약서(SmPC)를 참조하도록 해야 한다.

약물금기사항

애드세트리스는 브렌툭시맵 베도틴(brentuximab vedotin)과 그 부형제(excipients)에 과민반응을 보이는 환자들에게는 사용금지 되어 있다. 이에 더해 애드세트리스와 블레오마이신을 같이 사용할 경우 폐장독성을 유발할 수 있다.

특별 경고 및 주의 사항

진행성 다초점 백질뇌병증(PML) : 애드세트리스로 치료를 받은 환자들 중에서 진행성 다초점 백질뇌병증(PML)과 사망을 유발할 수 있는 JC 바이러스(John Cunningham virus)가 재발할 수 있다. 여러 차례에 걸친 화학요법을 받은 환자가 애드세트리스 치료를 받을 경우 PML이 발생하는 경우가 보고된 바 있다. PML은 중추신경계의 탈수초성 희귀질환으로서 잠복해 있던 JC 바이러스가 재활성화됨에 따라 발생하며 때로 치명적일 수도 있다.

따라서 신경, 인지, 행동상의 징후와 증세를 주의 깊게 관찰하여 PML 여부를 판단해야 한다. 가장 바람직한 PML 진단 방법은 신경전문의 상담과 가돌리늄이 강화된 자기공명영상(MRI)을 통한 뇌 촬영, 뇌척수액 검사로 폴리메라아제 연쇄 반응을 통한 JC 바이러스 DNA 검출, 뇌 생검법을 통한 JC 바이러스 검출 등이 있다. 폴리메라아제 연쇄 반응에서 JC 바이러스가 검출되지 않았다고 해서 PML 가능성을 완전히 배제할 수는 없다. 다른 대체 진단 방법이 시도되지 않을 경우 추가적인 검사와 평가가 반드시 필요하다. PML 진단이 확정될 경우 다른 의심되는 PML 치료법을 즉시 중단하고 애드세트리스도 영구적으로 중단해야 한다.

환자가 미처 의식하지 못하는 PML 증상(인지, 신경, 정신의학적 증상)에 대해서도 비상한 관심을 가져야 한다.

췌장염(pancreatitis) : 애드세트리스로 치료한 환자에서 급성 췌장염이 발생한 것으로 관찰됐다. 치명적 결과가 보고된 일도 있다. 환자들은 급성 췌장염을 의심할 수 있는 복통이 새로 일어나거나 악화되는지를 면밀히 추적 관찰해야 한다. 환자 평가 방식은 신체검사, 혈청 아밀라아제 및 혈청 리파제에 대한 실험실 평가, 초음파 검사 및 기타 적절한 진단 방법 등 복부 영상 촬영이다. 급성 췌장염 발생이 의심되면 애드세트리스 투약을 중단해야 한다. 급성 췌장염 진단이 확인되면 애드세트리스의 사용을 중지해야 한다.

폐독성 : 폐장염, 간질성 폐렴, 급성 호흡곤란 증후군(ARDS) 등 때로 치명적일 수 있는 폐 독성효과가 애드세트리스 치료 환자들 사이에서 보고된 바 있다. 아직까지 이들 질병과 애드세트리스 간의 인과관계는 확정되지 않았으나 폐에 대한 독성효과의 위험을 배제할 수는 없다. 폐 관련 증상(예를 들어 기침이나 호흡곤란증)이 새로 나타나거나 악화될 경우 이에 대해 즉각적인 평가와 치료가 필요하다. 평가 중 및 증상이 호전되기 전까지는 새로운 약물 투여를 중단할 필요가 있다.

중증 감염 및 기회감염 : 애드세트리스로 치료를 받은 환자들 중에서 폐렴, 포도구균성균혈증, 패혈증/패혈성 쇼크(치명적 결과 포함), 대상포진, 폐포 자충 폐렴, 구강 칸디다증 등 중증 감염이 보고됐다. 중증감염 및 기회감염이 일어날 가능성이 있으므로 치료 중에 환자를 주의 깊게 추적 관찰해야 한다.

주입관련 반응(IRR) : 애드세트리스 주입 후 즉시 그리고 시간이 지난 후에 주입관련 반응(IRR)과 아나필락시스(anaphylaxis : 항원-항체 면역 반응이 원인이 되어 발생하는 급격한 전시 반응)이 나타났다. 이 약물을 주입하는 동안과 주입 후 환자들을 주의 깊게 추적 관찰해야 한다. 만일 아나필락시스가 발생하면 애드세트리스의 투여를 즉시 그리고 영구히 중지하고 적절한 의학적 요법을 사용해야 한다. 만일 IRR이 나타나면 주입을 중단하고 의학적으로 적절히 관리해야 한다. 증상이 해소된 후에는 더 느린 속도로 주입을 재개할 수 있다. 과거에 IRR 경험이 있는 환자는 주입하기 전에 미리 약물을 시험적으로 투여해 봐야 한다. 애드세트리스에 대한 항체가 있는 환자는 IRR이 더 자주 그리고 더 심하게 나타날 수 있다.

종양용해 증후군(TLS) : 애드세트리스를 사용한 환자에서 종양용해 증후군(TLS)이 나타난 것으로 보고됐다. 종양이 빠르게 확산되고 종양 부담이 큰 환자는 TLS 위험성이 있다. 이러한 환자들은 면밀히 추적 관찰하고 최선의 의료 관행에 따라 관리해야 한다.

말초신경병증(PN) : 애드세트리스 치료를 받으면 감각 및 동작에 영향을 미치는 말초신경병증(PN)을 유발할 수 있다. 애드세트리스로 인해 유발되는 PN은 대부분의 경우 누적되고 가역적이다. 환자들은 지각 감퇴, 지각 과민, 지각 이상, 신체적 불편, 작열감, 신경병증 통증 또는 무력감 등 PN증상이 나타나는지를 추적 관찰해야 한다. PN증상이 새로 나타나거나 악화되는 환자는 애드세트리스 사용을 지연시키거나 용량을 줄이거나 중단해야 할 수도 있다.

혈액 독성 : 애드세트리스를 투여하면 3급 또는 4급의 빈혈, 혈소판 감소증, 오래 지속되는(1주일 또는 그 이상) 3급 또는 4급의 백혈구 감소증이 발생할 수 있다. 약물을 투여하기 전에 매번 혈구 수치를 추적 관찰해야 한다.

호중구감소증 : 애드세트리스 투여 환자들 중에 호중구감소증이 보고됐다. 매번 주사를 놓기 전에 완전한 혈구 측정을 해야 한다. 환자들은 열이 나는지 면밀히 추적 관찰하고 호중구감소증이 발생하면 최선의 의료 관행에 따라 관리해야 한다.

애드세트리스가 AVD와 함께 처방될 경우 주사를 처음 맞는 환자들의 경우 일차적 예방수단으로 G-CSF가 필요하다.

스티븐-존슨 증후군(SJS) : 애드세트리스 사용 환자들 중에서 스티븐-존슨 증후군(SJS)과 독성표피 괴사융해(TEN)가 발생한 것으로 보고됐다. 치명적인 결과도 나온 것으로 보고됐다. 만일 SJS나 TEN이 발생하면 애드세트리스 치료를 중단하고 적절한 치료를 시행해야 한다.

위장관(GI) 합병증 : 장폐쇄증, 장폐색, 전(全)장염, 호중구감소성 장염, 미란, 궤양, 천공, 출혈 등 일부 치명적인 증상을 포함한 위장관(GI) 합병증이 애드세트리스 사용 환자들 중에서 보고됐다. 위장관 증상이 새로 나타나거나 악화되면 즉시 평가하고 적절히 치료해야 한다.

간독성 : 애드세트리스 사용 환자들 중에서 알라닌 아미노전달효소(ALT)와 아스파르트산아미노전달효소(AST)가 상승한 것으로 보고됐다. 치명적 결과를 포함한 중증 간독성이 발생하기도 했다. 원래 갖고 있던 간 질환, 동반이환증, 동시복용약 등도 간독성 위험을 높일 수 있다. 애드세트리스로 치료를 시작하기 전에 간 기능을 검사하고 이를 사용하는 동안 환자를 정기적으로 추적 관찰해야 한다. 간독성이 나타나는 환자는 애드세트리스의 사용을 지연시키거나 용량을 조정하거나 사용을 중단해야 할 필요가 있다.

고혈당증 : 당뇨병 병력이 있고(또는 없는 경우도 포함) 체질량지수(BMI)가 높아진 환자에게 약물을 시험 사용하는 동안 고혈당증이 나타난 것으로 보고됐다. 하지만 고혈당증이 나타나는 환자는 누구나 혈청 당도를 면밀히 추적 관찰해야 한다. 적절한 당뇨병 치료를 해야 한다.

신장 및 간 기능 장애 : 신장 및 간 기능 장애를 경험한 환자는 제한적이다. 이용 가능한 데이터에 따르면 모노메틸 아우리스타틴 E(MMAE) 청소율이 심한 신장 장애, 간 기능 장애, 낮은 혈청 알부민 농도에 의해 영향을 받을 가능성이 있는 것으로 나타났다.

CD30+ CTCL : 균상식육종(MF)과 원발성 피부 역형성 대세포 림프종(pcALCL) 이외의 CD30+CTCL 서브 유형의 경우 치료효과의 크기는 충분한 증거가 부족한 까닭에 아직까지 밝혀지지 않고 있다. 두 차례에 걸친 단일 환자군 애드세트리스 2상 연구에서 세자리 증후군(Sézary syndrome)과 림프종양구진증(LyP), 복합성 CTCL 조직반응 서브 유형이 나타났다. 이들 데이터는 다른 CTCL CD30+ 서브 유형에도 그 효험과 안전성이 외삽 추정될 수 있음을 보여준다. 개별 환자 별로 편익-리스크를 주의 깊게 평가하고 다른 CD30+ CTCL 환자들에 대해서도 주의를 기울여 투약해야 한다.

부형제(excipients)에의 나트륨 함유량 : 이 의약품에는 1회 투여량 당 13.2mg의 나트륨이 함유되어 있으며, 이는 WHO 일일권장량 2g의 0.7%에 해당되는 수치이다.

상호 작용

애드세트리스와 함께 강력한 CYP3A4 및 P-gp억제제를 사용하는 환자는 백혈구 감소증 위험성이 높아질 가능성이 있다. 만약 백혈구 감소증이 발생할 경우 이 증세 관련 권장 용량을 참고하도록 한다(SmPC 4.2 참조). 애드세트리스와 CYP3A4유도제를 병용해도 애드세트리스의 혈장 노출을 변경하지 않지만 MMAE 대사물질의 혈장 농도를 측정 가능할 정도로 낮추는 것으로 나타났다. 애드세트리스는 CYP3A4 효소로 대사되는 의약품에 대한 노출을 변경하지 않는 것으로 보인다.

임신 : 가임 여성은 애드세트리스 사용기간과 사용 후 6개월이 되기까지는 두 가지 효과적인 피임 방법을 사용해야 한다. 동물을 대상으로 한 연구에서는 생식 독성이 나타났지만 임신한 여성이 애드세트리스를 사용한 연구 데이터는 부재하다. 임신 기간 중에는 태아에 대한 잠재적 위험성보다 임신 여성에 대한 유익성이 더 크지 않는 한 애드세트리스를 사용하면 안 된다.

모유 수유 : 애드세트리스나 그 대사 물질이 모유에 배출되는지 여부에 대한 데이터가 없기 때문에 신생아/유아에 대한 위험성을 배제할 수 없다. 잠재적 위험성이 있으므로 모유 수유를 중단할 것인지 아니면 애드세트리스 치료를 중단/자제할 것인지를 결정해야 한다.

생식능력 : 애드세트리스는 비임상 연구에서 고환 독성을 야기하여 남성의 생식능력을 변화시킬 가능성이 있는 것으로 나타났다. 이 약물로 치료받는 남성은 치료기간과 마지막 투약 후 최대 6개월 동안은 자녀생산 계획을 하지 않을 것을 권한다.

기계 조작 및 사용 능력과 관련된 효과 : 애드세트리스는 복용자가 기계를 조작하고 사용하는데 심대한 영향을 끼치지는 않는다.

부작용

단일요법 : 가장 흔하게 발생하는 거부반응(≥10%)은 감염증, 말초감각 신경장애, 메스꺼움, 피로증, 설사, 발열, 상기도감염, 중성구감소증, 발진, 기침, 구토, 관절통, 말초운동신경병증, 주사 관련 반응, 가려움증, 변비, 호흡곤란, 체중감소, 근육통, 복통 등이다. 심각한 거부반응은 전체 환자들 중 12%의 정도에 발생한다. 독특하게 심각한 약물 거부반응의 빈도는 ≤1%이다. 거부반응 발생으로 인해 치료 중단을 초래한 경우는 전체 환자들 중 24%에 해당된다.

결합치료요법 : 한 번도 치료를 받지 않은 말기 HL 증상을 갖고 있는 662명의 환자들에게 애드세트리스와 AVD를 결합 사용한 연구에서 가장 흔하게 발생한 거부반응(≥10%)은 중성구감소증, 구토, 변비, 메스꺼움, 피로증, 말초감각 신경장애, 설사, 발열, 탈모, 말초운동신경병증, 체중감소, 복통, 빈혈, 구내염, 호중구감소성 발열, 뼈통증, 불면증, 식욕부전, 기침, 두통, 관절통, 요통, 호흡곤란증, 근육통, 상기도감염, 알라닌 아미노전달효소 증가 등이다. 심각한 거부반응이 전체 환자들 중 36% 정도에 발생했다. 심각한 거부반응이 ≥ 3%의 환자들에게 나타난 경우는 호중구감소성 발열(17%), 발열(6%), 중성구감소증(3%) 등이었다. 거부반응 발생으로 인해 치료 중단을 초래한 경우는 전체 환자들 중 13%에 해당된다.

ADCETRIS (brentuximab vedotin)에 대한 중요한 안전 정보(미국)

돌출 경고문(BOXED WARNING)

진행성 다초점 뇌백질증(PML) : 애드세트리스를 투여하는 환자에게서 PML 및 사망을 초래하는 JC 바이러스 감염이 발생할 수 있다.

약물금기사항

애드세트리스와 블레오마이신의 병용은 폐독성(간질 침윤 및/또는 염증)을 유발할 수 있어 금지되어 있다.

경고 및 주의 사항

· 말초 신경병증(Peripheral neuropathy) : 애드세트리스 치료는 주로 감각관련 말초 신경병증을 유발할 수 있다. 말초 운동 신경병증 사례가 보고되기도 했다. 애드세트리스로 유발되는 말초 신경병증은 누적성이 있다. 감각 저하, 감각 과민, 감각 이상, 불편, 작열감, 신경병증 통증 또는 쇠약 등의 신경병증 증상에 대해 환자를 모니터링하고 필요에 따라 용량을 조절해야 한다.

· 아나필락시스 및 주입 부작용 : 애드세트리스 투여로 아나필락시스를 포함한 주입 관련 부작용(IRR)이 발생한 것으로 보고됐다. 약물 투여 시 환자를 면밀히 주시해야 한다. IRR이 발생하면 주입을 일시 중단하고 적절한 의학적 조치를 취해야 한다. 아나필락시스가 발생하면 투여를 즉시 영구적으로 중단하고 적절한 의학적 치료를 시행해야 한다. 이전에 IRR이 나타난 환자에게는 후속 주입을 실시하기 전에 약물을 사용해야 한다. 사전에 사용할 수 있는 약물로는 아세트아미노펜(acetaminophen), 항히스타민제, 코르티코스테로이드(corticosteroid) 등이 있다.

· 혈액 독성 : 애드세트리스 투여로 인해 심각하거나 치명적인 호중구감소성 발열이 보고됐다. 애드세트리스 투여 시 지속적인(1주 이상) 중증 호중구감소증과 3등급 또는 4등급의 혈소판 감소증 또는 빈혈이 발생할 수 있다.

과거에 치료 받은 적이 없는 3기 또는 4기 cHL이나 과거에 치료 받지 않은 PTCL 환자들로서 애드세트리스를 투여 받는 경우 일차적 예방수단으로 G-CSF를 1차 사이클로부터 시작하도록 한다.

각 용량을 투여하기 앞서 전혈구수를 측정하고 3등급 또는 4등급 혈소판 감소증 환자의 경우 전혈구수 검사를 더 자주 실시해야 한다. 발열이 있는 환자는 보다 면밀한 모니터링이 필요하다. 3등급 또는 4등급의 호중구감소증이 진행될 경우 투여 연기, 투여량 경감, 투여 중단 또는 이후 투여 시 G-CSF 예방치료를 고려해야 한다.

· 중대한 감염 및 기회감염 : 애드세트리스로 치료 받은 환자에게서 폐렴, 균혈증, 패혈증/패혈성 쇼크(사망 초래 경우 포함)가 보고된 바 있다. 환자 치료 시 박테리아성, 진균성, 바이러스성 감염 발생을 면밀히 주시해야 한다.

· 종양용해 증후군(TLS) : 급속하게 증식되는 종양 환자 및 종양 부담이 높은 환자를 면밀히 모니터링 해야 한다.

· 중증 신 장애 독성 증가 : 중증 신 장애 환자에서 정상 신 기능 환자에 비해 3등급 이상의 이상 반응과 사망 빈도가 높게 나타났다. 중증 신 장애 환자에 대해서는 애드세트리스 사용을 금해야 한다.

· 중등도 또는 중증 간 장애 독성 증가 : 중등도 또는 중증 간 장애 환자에서 정상 간 기능 환자에 비해 3등급 이상의 이상반응과 사망 빈도가 높게 나타났다. 중등도 또는 중증 간 장애 환자에 대해서는 애드세트리스 사용을 금해야 한다.

· 간 독성 : 애드세트리스 투여 시 사망을 포함한 심각한 간 독성 사례가 발생했다. 사례는 전이효소 또는 빌리루빈 증가를 포함해 간 세포성 손상과 일치했으며 애드세트리스 최초 투여 또는 재투여 후 나타났다. 기존의 간 질환, 간 효소 수치 상승, 병용 약품도 위험을 높일 수 있다. 간 효소와 빌리루빈을 면밀히 모니터해야 한다. 간 독성이 새로 나타났거나 악화됐거나 재발한 환자는 애드세트리스 연기, 투여량 조정 또는 중단이 필요할 수 있다.

· PML : 애드세트리스 치료 환자에서 PML과 사망을 초래한 JC 바이러스 감염이 보고됐다. 증상의 최초 발생은 애드세트리스 요법 개시 후 다양한 시기에 나타났으며 일부 경우 최초 노출 후 3개월 이내에 발생했다. 애드세트리스 치료 외에 기타 가능한 원인 요인으로는 면역억제를 유발할 수 있는 이전의 치료와 내재 질환이 포함된다. 새로 중앙 신경계 이상 징후나 증상이 발현된 환자에 대해서는 PML 진단을 고려해야 한다. PML이 의심될 경우 애드세트리스 투여를 일시 유보하고 PML이 확진될 경우 애드세트리스 투여를 영구적으로 중단해야 한다.

· 폐독성 : 폐렴, 간질성 폐질환, 급성 호흡곤란 증후군을 포함한 심각한 비감염성 폐독성이 보고됐으며 일부 치명적 사례도 나타났다. 기침과 호흡곤란을 포함한 폐독성 징후와 증상을 면밀히 모니터링해야 한다. 폐 증상이 새로 나타나거나 악화될 경우 평가 도중과 증상이 개선될 때까지 애드세트리스 투여를 보류해야 한다.

· 중증 피부 반응 : 애드세트리스 투여 시 심각한 스티븐스-존스 신드롬(SJS)과 독성표피 괴사융해(TEN)가 보고되고 일부 치명적 사례도 나타났다. SJS나 TEN이 발생할 경우 애드세트리스 투여를 중단하고 적절한 치료를 해야 한다.

· 위장관(GI) 합병증 : 애드세트리스 치료 환자들에게서 천공, 출혈, 미란, 궤양, 장폐색, 장염, 호중구감소증, 장폐색증 등 치명적이고 심각한 GI 합병증이 보고됐다. 기존 GI에 림프종이 더해질 경우 천공의 위험성이 높아질 수 있다. 복통을 포함한 GI 증상이 새로 나타나거나 악화될 경우 신속한 진단 평가와 적절한 치료가 이뤄져야 한다.

· 태아 독성 : 동물 실험에서 나타난 작용 메커니즘에 비춰 볼 때 애드세트리스는 태아에게 치명적 피해를 입힐 수 있다. 가임 여성에게는 태아에 대한 위험성을 알리고 애드세트리스 치료 기간 중과 최종 투여 후 최소 6개월간 임신을 피하도록 해야 한다.

가장 흔하게 나타나는(≥20%) 이상 반응

말초신경병증, 피로, 구역질, 설사, 호중구감소증, 상기도감염, 발열, 변비, 구토, 탈모, 체중감소, 복통, 빈혈, 구내염, 림프구감소증, 점막염 등이다.

약물 상호 작용

강력한 CYP3A4 저해제나 유도제와 병용 시 모노메틸 아우리스타틴 E(MMAE) 노출에 영향을 줄 가능성이 있다.

특정 인구집단의 약물 사용

중등도 또는 중증 간 장애나 중증 신 장애 환자들의 경우 : MMAE 노출과 이상반응이 증가했다. 사용을 피해야 한다.

가임 여성을 성적 파트너로 둔 남성은 애드세트리스 치료 기간과 애드세트리스 최종 투여 이후 최소 6개월 동안 효과적인 피임법을 사용하도록 권고된다.

환자는 임신 사실을 즉각 보고하고 애드세트리스 투여 중 수유를 피하도록 권고된다.

돌출 경고문을 포함한 이 밖의 중요 안전성 정보는 웹사이트(www.seattlegenetics.com 또는 www.ADCETRIS.com)에 게재된 애드세트리스 처방정보 전문에서 찾아볼 수 있다.

ALUNBRIG® (brigatinib) 개요

알룬브릭(ALUNBRIG)은 다케다가 2017년 2월 인수한 아리아드 파마슈티컬스(ARIAD Pharmaceuticals, Inc.)에서 개발한 표적 항암제이다.

· 2017년 4월 알룬브릭은 크리조티닙(crizotinib)에 내성이 생기거나 이에 과민증이 있는 돌연변이성 ALK+ NSCLC 환자의 치료와 관련해 미 식품의약국(FDA)의 가속 승인을 취득했다. 이들 증세에 대해 차후 계속 승인이 될지 여부는 확증 임상 시험을 통한 검증 및 임상적 효용 유무에 달려 있다.

· 2018년 7월 헬스 캐나다는 ALK 억제제(크리조티닙)에 내성 또는 과민증이 있는 돌연변이성 ALK+ NSCLC 성인환자의 치료와 관련해 알룬브릭에 대한 사용 승인을 내렸다. 알룬브릭에 대한 미 FDA와 헬스 캐나다에서의 승인은 주로 2상 ALTA(AP26113 폐암 ALK 시험) 시험의 결과에 근거한 것이다.

· 2018년 11월 EU 집행위는 과거에 크리조티닙으로 치료를 받은 말기 ALK+ NSCLC 성인환자들에 대한 단일치료요법으로 알룬브릭에 대한 마케팅 승인을 허가했다.

알룬브릭은 크리조티닙에 과민성이 있는 종양을 가진 ALK+ NSCLC 환자 치료와 관련해 미 FDA에서 혁신치료제로 지정됐고, ALK+ NSCLC, ROS1+, 상피세포 성장인자 수용체 양성(EGFR+) NSCLC 치료와 관련해 FDA에서 희귀의약품으로 지정됐다.

브리가티닙(brigatinib)에 대한 임상 개발 프로그램은 전 세계에 걸쳐 ALK+ NSCLC 환자들과 이들을 치료하는 의료진을 위해 최신 기술의 치료법을 개발한다는 다케다의 의지를 다시 한 번 보여주고 있다. 이 종합적인 프로그램은 다음의 임상 시험을 포함하고 있다.

· 알룬브릭의 안전성과 내성, 약리역학 예비적 항암활동성을 평가하기 위한 목적으로 이뤄지는 Phase 1/2 시험.

· 가장 중요한 2상 ALTA 시험은 과거에 ALK 억제제 치료를 받지 않은 ALK+ NSCLC 환자들로서 부분적으로 병세가 진전되거나 전이를 보인 경우를 대상으로 알룬브릭 2회 투약 분량에 대한 효과성과 안전성을 시험하기 위한 목적으로 이뤄지는 것이다.

· 과거에 ALK 억제제로 치료를 받지 않은 ALK+ NSCLC 환자들로서 부분적으로 증세가 악화되거나 전이를 보인 경우를 대상으로 크리조티닙과 비교하여 알룬브릭의 약효와 안전성을 검토하는 3상 ALTA-1L 글로벌 무작위 시험.

· 알렉티닙(alectinib)으로 치료를 받았으나 증세가 악화되어온 일본 내 ALK+ NSCLC 환자들에 초점을 둔 2상 싱글암(single-arm) 다기관 시험.

· 알렉티닙과 세리티닙(ceritinib)으로 치료를 받았으나 증세가 악화되어온 말기 ALK+ NSCLC 환자들을 대상으로 알룬브릭의 약효를 평가하는 2상 싱글암 시험.

· 크리조티닙으로 치료를 받았으나 증세가 악화되어온 ALK+ NSCLC 환자들을 대상으로 알룬브릭과 알렉티닙의 약효와 안전성을 비교하는 3상 글로벌 무작위 시험.

브리가티닙 관련 임상실험에 대한 자세한 정보는 www.clinicaltrials.gov 참조.

중요 안전 정보

경고 및 주의 사항

간질성 폐 질환(ILD)/간질성 폐렴 : 간질성 폐 질환(ILD)/간질성 폐렴 같은 중증의 생명을 위협하는 치명적인 폐 부작용이 알룬브릭 투여와 관련하여 발생했다. ALTA 실험에서 90mg 그룹(1일 1회 90mg 투약) 환자들의 3.7%, 90→180 mg 그룹(7일 간 1일 1회 90mg을 투약한 후 1일 1회 180mg을 투약) 환자들의 9.1%가 ILD/간질성 폐렴 증상을 나타냈다. 전체 환자의 6.4%가 ILD/간질성 폐렴 같은 부작용을 초기(알룬브릭 투약을 시작한 지 9일 이내, 발병 중간일수 2일)에 나타냈고, 2.7%는 3~4등급 부작용을 나타냈다. 따라서 특히 알룬브릭 투약을 시작한 첫째 주에는 호흡기 증상(가령 호흡곤란, 기침 등)이 새로 나타나거나 기존 증상이 악화되는지 여부를 잘 지켜봐야 한다. 환자가 호흡기 증상을 새로 나타내거나 기존 증상이 악화된다면 알룬브릭 투약을 중지하고 신속히 ILD/간질성 폐렴 또는 다른 호흡기 증상의 원인(가령 폐색전, 종양 진행, 전염성 폐렴 등)이 무엇인지 조사해야 한다. 1~2 등급 ILD/간질성 폐렴의 경우, 환자의 상태가 회복된 후 투약량을 기준치로 줄여 알룬브릭 투약을 재개하거나, 알룬브릭 투약을 완전히 중단해야 한다. 3~4 등급 ILD/간질성 폐렴을 나타내거나 1~2 등급 ILD/간질성 폐렴이 재발한 경우 알룬브릭 투약을 완전히 중단해야 한다.

고혈압 : ALTA 시험에서, 알룬브릭을 90mg씩 투약한 그룹 환자들의 11%, 90→180 mg 그룹 환자들의 21%가 고혈압 증상을 나타냈다. 그리고 전체 환자의 5.9%가 3등급 고혈압 증상을 나타냈다. 따라서 알룬브릭 투약 치료 전에 혈압을 제어해야 한다. 투약을 시작하고 2주일 후에 혈압을 확인하고 그 후 알룬브릭 투약 치료를 진행하는 동안 적어도 한 달에 한 번씩 혈압을 체크해야 한다. 최적의 항 고혈압 요법이긴 하지만 3등급 고혈압 부작용이 나타날 경우 알룬브릭 투약을 중지해야 하며, 1등급으로 부작용이 해결 혹은 개선된 후에 투약량을 줄여서 알룬브릭 투약을 재개해야 한다. 4등급 고혈압 또는 3등급 고혈압이 재발한 경우 알룬브릭 요법의 완전 중단을 염두에 둬야 한다. 서맥을 유발하는 항고혈압제와 함께 알룬브릭을 투약할 경우 주의를 요한다.

서맥(bradycardia) : 알룬브릭 투약 시 서맥이 나타날 수 있다. ALTA 시험에서 90 mg 그룹 환자 5.7%, 90→180mg 그룹 환자 7.6%의 심장박동수가 분당 50회 미만으로 떨어졌다. 90mg 그룹 환자 1명(0.9%)은 2등급 서맥 부작용을 나타냈다. 따라서 알룬브릭 투약 치료 중에는 환자의 심장박동 수와 혈압을 주의 깊게 모니터해야 한다. 서맥을 유발하는 것으로 알려진 약물의 병용이 불가피한 경우, 환자의 심장박동수와 혈압을 더 자주 확인해야 한다. 환자가 서맥 증상을 나타내면 알룬브릭 투약을 중지하고 서맥을 유발하는 것으로 알려진 약물의 병용을 재검토해야 한다. 어떤 병용 약물이 서맥을 유발하는지 확인하고 그 약물의 투약을 중단하거나 투약량을 조절한 경우, 서맥 증상이 해결된 후에 알룬브릭 투약을 동일량으로 재개해야 한다. 또는 서맥 증상이 해결된 후 알룬브릭 투약량을 줄여야 한다. 생명을 위협할 정도의 서맥 증상이 어떤 병용 약물 때문인지 확인하지 못한 경우, 알룬브릭 투약을 중단해야 한다.

시력장애 : ALTA 시험에서 알룬브릭 90mg 투약 그룹 환자들의 7.3%, 90→180 mg 그룹 환자들의 10%가 시야 흐려짐, 복시, 시력 저하 등 시력장애로 이어지는 부작용을 경험한 것으로 나타났다. 90→180 mg 그룹의 환자 1명은 3등급 황반부종, 백내장 부작용을 나타냈다. 따라서 시력장애 부작용이 나타나면 이를 반드시 알려달라고 환자들에게 요청해야 한다. 2단계 또는 그보다 심한 시력장애 부작용이 새로 나타내거나 기존 증상이 그 정도로 악화된 경우 알룬브릭 투약을 중단하고 환자에게 안과 진단을 받아보도록 해야 한다. 2단계 또는 3단계 시력장애 부작용이 1단계나 기준치 정도로 회복된 후에 알룬브릭 투약량을 줄여 투약을 재개해야 한다. 환자가 4단계 시력장애 부작용을 나타내면 알룬브릭 투약 치료를 완전히 중단해야 한다.

크레아틴 포스포키나제(CPK) 증가 : ALTA 시험에서 알룬브릭 90mg 투약 그룹 환자들의 27%, 90→180 mg 그룹 환자들의 48%가 크레아틴 포스포키나제(CPK) 증가 증상을 나타냈다. 그리고 90mg 그룹 환자들의 2.8%, 90→180mg 그룹 환자들의 12%가 3~4등급 CPK 증가 부작용을 나타냈다. CPK 증가로 인해 90mg 그룹 환자들의 1.8%, 90→180mg 그룹 환자들의 4.5%에 대해 알룬브릭 투약량을 감소시켰다. 이유를 알 수 없는 근육통, 허약, 무기력증이 나타날 경우 이를 즉시 알려달라고 환자들에게 요청해야 한다. 알룬브릭 투약 기간 동안 CPK 수치를 잘 지켜봐야 한다. 3등급이나 4등급 CPK 증가 부작용이 나타나면 알룬브릭 투약을 중단해야 한다. 부작용이 1등급이나 기준치로 해결 또는 회복된 후에 동일한 량이나 감소된 량으로 알룬브릭 투약을 재개해야 한다.

췌장효소 증가 : ALTA 시험에서 90mg 그룹 환자들의 27%, 90→180mg 그룹 환자들의 39%가 아밀라아제 증가 증상을 나타냈다. 그리고 90mg 그룹 환자들의 21%, 90→180mg 그룹 환자들의 45%가 리파아제 증가 증상을 나타냈다. 90mg 그룹 환자들의 3.7%, 90→180mg 그룹 환자들의 2.7%는 3등급 내지 4등급 아밀라아제 증가 부작용을 나타냈다. 90mg 그룹 환자들의 4.6%, 90→180mg 그룹 환자들의 5.5%는 3등급 내지 4등급 리파아제 증가 부작용을 나타냈다. 따라서 알룬브릭 투약 치료 기간 동안 리파아제와 아밀라아제 수치 변화를 잘 지켜봐야 한다. 3등급 내지 4등급 췌장효소 증가 부작용이 나타날 경우 알룬브릭 투약을 중단해야 한다. 부작용이 1등급이나 기준치로 해결 또는 회복된 후에 동일한 량이나 감소된 량으로 알룬브릭 투약을 재개해야 한다.

고혈당증 : ALTA 시험에서 알룬브릭을 투약한 환자의 43%가 고혈당증이 새로 나타나거나 기존 증상이 악화됐다. 공복 혈청 혈당 수준의 실험실 평가를 기준으로, 전체 환자의 3.7%가 3등급 고혈당증 부작용을 나타냈다. 기준치 정도로 당뇨병이나 포도당 과민증이 있는 환자 20명 중 2명(10%)는 알룬브릭을 투약하면서 인슐린 요법을 같이 시작해야 했다. 따라서 알룬브릭 투약을 시작하기 전에 공복 혈청 혈당 수준을 측정하고, 투약 이후에도 주기적으로 지켜봐야 한다. 필요하면 항 고혈당 약제 투약을 시작하거나 활용해야 한다. 최적의 의학적 관리를 실시했는데도 고혈당증을 적절히 제어할 수 없는 경우, 고혈당증이 적절히 제어될 때까지 알룬브릭 투약을 중지한 후, 알룬브릭 투약량 감소나 알룬브릭 투약의 완전 중단을 고려해야 한다.

태아 독성 : 동물을 대상으로 한 작용 기전 및 발견된 결과물에 따르면 알룬브릭은 임신부에게 투약할 경우 태아에게 유해할 수 있다. 알룬브릭의 임신부 투약에 관한 임상 데이터는 없지만, 알룬브릭을 투약할 경우 태아에게 유해할 수 있음을 임신부에게 알려줘야 한다. 가임기 여성에게는 알룬브릭 투약 치료 기간 동안과 최종 투약 후 최소한 4개월 간 효과적인 비호르몬 피임법을 사용하도록 조언해야 한다. 가임기 여성 파트너가 있는 남성에게는 알룬브릭 투약 치료 기간과 최종 투약 후 최소한 3개월 간 효과적인 피임법을 사용하도록 조언해야 한다.

거부 반응

90mg 그룹 환자들의 38%, 90→180mg 그룹 환자들의 40%가 심각한 거부 반응을 일으켰다. 가장 흔한 심각한 거부 반응 증세는 폐렴(90mg 그룹 환자 3.7%, 90→180mg 그룹 환자 7.3%, 전체 평균 5.5%)과 ILD/간질성 폐렴(90mg 그룹 환자 1.8%, 90→180mg 그룹 환자 7.3%, 전체 평균 4.6%)이었다. 치명적인 거부 반응은 환자들 중 3.7%에서 발생했으며, 이들 중에는 폐렴(환자 2명), 급사, 호흡곤란, 호흡부전, 폐색전, 세균성 수막염, 요로성패혈증(각 1명)이 있었다.

90mg 그룹 환자들 중에서 가장 흔한(≥25%) 거부 반응 증세는 구역질(33%), 피로(29%), 두통(28%), 호흡곤란(27%) 등 이었고 90→180mg 그룹 환자들의 경우 구역질(40%), 설사(38%), 피로(36%), 기침(34%), 두통(27%) 등이었다.

약물 상호 작용

CYP3A 억제제 : 알룬브릭과 중간에서 높은 수준의 CYP3A 억제제 병용을 피하도록 한다. 또한 자몽이나 자몽주스는 브리가티닙의 혈청 농도를 높일 수 있으므로 섭취를 금한다. 중간에서 높은 수준의 CYP3A 억제제 병용을 피할 수 없을 경우 알룬브릭의 용량을 줄이도록 한다.

CYP3A 유도제 : 알룬브릭과 중간에서 높은 수준의 CYP3A 유도제 병용을 피하도록 한다. 중간 수준의 CYP3A 유도제 병용을 피할 수 없을 경우 알룬브릭의 용량을 늘리도록 한다.

CYP3A 기질 : 알룬브릭과 호르몬성 피임약을 포함한 민감성 CYP3A 기질을 병용할 경우 민감성 CYP3A 기질의 농도가 떨어지고 약효를 잃게 되는 결과를 낳을 수 있다.

특정 인구집단의 약물 사용

임신부 : 알룬브릭은 태아에게 유해할 수 있다. 따라서 태아에게 유해할 수 있다는 점을 가임기 여성에게 조언해야 한다.

수유부 : 모유에의 브리가티닙 분비와 모유 수유 및 모유 생산에 미치는 영향에 대한 데이터는 아직 존재하지 않는다. 모유 수유 신생아에 부정적 영향을 미칠 수 있으므로 수유 중인 여성에게 알룬브락 투약 치료기간 동안 모유 수유를 하지 말라고 조언해야 한다.

가임기 여성 및 남성

임신 진단 : 알룬브릭 치료 전에 가임기 여성의 경우 임신 여부를 확인해야 한다.

피임 : 가임기 여성에게는 알룬브릭 투약 치료기간 동안과 최종 투약 후 최소한 4개월간 효과적인 비호르몬 피임법을 사용하도록 조언해야 한다. 가임기 여성 파트너가 있는 남성에게는 알룬브릭 투약 치료기간과 최종 투약 후 최소한 3개월간 효과적인 피임법을 사용하도록 조언해야 한다.

불임 : 알룬브릭은 남성에게 생식력 감소를 야기할 수 있다.

소아 사용 : 소아 환자에 대한 알룬브릭의 안전성과 효능은 입증되지 않았다.

노인 사용 : 알룬브릭 임상 연구는 65세 이상 환자들을 충분히 확보해 진행하지 않았으므로, 65세 이상 노인 환자들이 젊은 환자들과 다른 반응을 나타내는지 여부를 판단할 수 없다.

간 손상 또는 신장 손상 : 경증 또는 중등도의 간 손상이나 경증 또는 중등도의 신장 손상 환자들에게는 투약량 조절을 권하지 않는다. 중증 간 손상 또는 중증 신장 손상 환자들의 경우 알룬브릭의 용량을 줄이도록 한다.

알룬브릭의 전체 처방 정보는 www.ALUNBRIG.com 에서 참조.

아이클루시그(ICLUSIG®) (포나티닙) 정제 개요

아이클루시그는 만성 골수성 백혈병(CML)과 필라델피아 염색체 양성 급성 림프모구 백혈병(Ph+ ALL)에서 발현되는 비정상적 타이로신 키나아제인 BCR-ABL1을 주 표적으로 하는 키나아제 억제제(TKI)이다. 아이클루시그는 BCR-ABL1과 그 돌연변이 활동을 억제하기 위해 만들어진 컴퓨터 및 구조 기반 약품 디자인 플랫폼을 이용해서 개발된 항암 약품이다. 아이클루시그는 원형 BCR-ABL1과 가장 높은 내성을 나타내는 T315I 를 포함한 BCR-ABL1 치료에 내성을 보이는 돌연변이 인자를 표적으로 삼는다. 아이클루시그는 BCR-ABL1의 T315I 게이트키퍼 돌연변이에 대해 효과를 보이는 유일한 기승인 TKI이다. 해당 돌연변이는 다른 모든 기승인 TKI에 대한 내성과 관련되는 것으로 알려져 있다. 2016년 11월 미 식품의약국으로부터 승인을 얻은 아이클루시그는 EU, 호주, 스위스, 이스라엘, 캐나다, 일본 등지에서도 승인을 받았다.

미국에서 아이클루시그는 다음 증세에 대해 승인을 얻었다.

· 만성 단계, 가속 단계, 모세포 단계 CML(CP-CML, AP-CML, BP-CML 등) 성인환자들에 대한 치료. 또는 다른 타이로신 키나아제 억제제(TKI) 치료를 받지 않은 Ph+ ALL 환자들의 경우

· T315I 양성 CML(CP, AP, BP 등) 성인환자 또는 T315I 양성 Ph+ ALL 환자들의 경우

사용의 제한 : 아이클루시그는 CP-CML로 새롭게 진단을 받은 환자들의 치료에는 권장되지 않는다.

ICLUSIG (ponatinib) 중요 안전 정보(미국)

경고 : 동맥폐색, 정맥혈전색전증, 심부전, 간 독성

돌출 경고문에 대한 자세한 내용은 처방정보 전문을 참조.

· 동맥폐색은 치명적 심근경색, 뇌졸중, 뇌 대동맥혈관 협착증, 심각한 말초혈관병, 긴급한 혈관재생수술의 필요 등을 포함하여 아이클루시그(ICLUSIG®) (포나티닙)으로 치료를 한 환자들 중 최소 35%에서 발생했다. 심혈관 계열 리스크 요인이 있는(또는 없는) 환자들(50세 미만 환자들을 포함)은 동맥폐색 발생의 경우 아이클루시그를 즉시 중단해야 한다. 아이클루시그를 재개해야 할지 판단은 이점과 리스크에 대한 종합적인 판단에 근거해서 이뤄져야 한다.

· 정맥혈전색전증은 아이클루시그로 치료를 한 환자들 중 6%에서 발생했다. 혈전색전증의 증세를 주의 깊게 모니터링해야 한다. 심각한 정맥혈전색전증세를 나타내는 환자들의 경우 아이클루시그 용량을 조정하거나 전면 중단하는 것을 고려해야 한다.

· 사망 사례를 포함하는 심부전의 경우 아이클루시그로 치료를 한 환자들 중 9%에서 발생했다. 심장기능을 주의 깊게 모니터링해야 한다. 심부전 증세가 새롭게 발생하거나 증세가 악화됐을 경우 아이클루시그를 즉시 중단해야 한다.

· 간 독성 및 간 부전, 사망은 아이클루시그로 치료를 한 환자들 중에서 발생했다. 간 기능을 주의 깊게 모니터링해야 한다. 간 독성이 의심될 경우 아이클루시그를 즉시 중단해야 한다.

경고 및 주의 사항

동맥폐색 : 치명적 심근경색, 뇌졸중, 뇌 대동맥혈관 협착증, 심각한 말초혈관병 등을 포함하는 동맥폐색은 1상 및 2상 시험에서 아이클루시그로 치료한 환자들 중 최소 35%에서 발생했다. 2상 시험에서 아이클루시그 치료를 받은 환자들 중 33%(150/449)가 심혈관(21%), 말초혈관(12%), 뇌혈관(9%) 동맥폐색을 경험했다. 일부 환자들은 한 종류 이상의 동맥폐색을 경험했다. 사망 및 생명을 위협할 정도의 사건이 치료를 시작한지 2주일 만에 발생했으며, 때로 하루 15mg의 미량에서도 발생한 바 있다. 아이클루시그는 때로 재발성, 다중 혈관차폐를 초래할 수도 있다. 그럴 경우 환자들은 혈관재생수술을 받아야 했다. 최초의 심혈관, 뇌혈관, 말초혈관 동맥폐색 사건이 발생하는 중간 시간은 각각 193일, 526일, 478일이었다. 심혈관 리스크 요인을 갖고 있는(또는 없는) 50세 미만의 환자들도 이러한 사건을 경험했다. 이와 같은 사건에서 관찰되는 가장 흔한 리스크 요인은 고혈압, 고지혈증, 심장병력 등이다. 동맥폐색은 나이가 들어감에 따라 더 자주 발생하고 국소성 빈혈, 고혈압, 당뇨병, 고지혈증 병력을 가진 환자들일수록 더 흔하게 발생한다. 동맥폐색 증세가 있다고 의심되는 환자들의 경우 아이클루시그 투여를 중단하도록 한다.

정맥혈전색전증 : 정맥혈전색전증은 아이클루시그로 치료를 받은 환자들 중 6%(25/449)에서 발생했으며 CP-CML의 경우 5%(13/270), AP-CML의 경우 4%(3/85), BP-CML의 경우 10%(6/62), Ph+ ALL의 경우 9%(3/32)였다. 증세로는 심부정맥혈전증, 폐색전, 표재성 혈전성정맥염, 망막정맥혈전증, 실명 등이 있다. 정맥혈전색전증 증세가 심각한 환자들의 경우 아이클루시그 용량을 조정하거나 전면 중단할 것을 고려해야 한다.

심부전 : 치명적 또는 심각한 심부전이나 좌심실 기능 부전이 아이클루시그로 치료를 받은 환자들 중 6%(29/449)에서 발생했다. 한편 9%(39/449)의 환자들이 등급을 불문하고 심부전이나 좌심실 기능 부전을 경험했다. 가장 흔하게 발생하는 심부전 증세는 울혈성 심부전과 수축기능 저하 심부전(각각 환자 14명으로 3%씩)이다. 심부전으로 의심되는 증세를 보이는 환자들을 주의 깊게 모니터링하고 아이클루시그 일시 중단을 포함한 의료 치료를 개시해야 한다. 심각한 심부전이 계속되면 전면 중단도 고려해야 한다.

간 독성 : 아이클루시그는 간 부전 및 사망으로 이어질 수 있는 간 독성을 유발할 수 있다. 사망으로 이어지는 전격성 간염이 아이클루시그 치료를 시작한지 1주일이 된 환자에게 발생했다. 급성 간 부전으로 인한 두 건의 사망 사건도 발생했다. 사망 사건은 BP-CML 또는 Ph+ ALL 환자들에게 발생했다. 심각한 간 독성이 모든 질병집단에 일어났으며, 11%(50/449)가 3등급 또는 4등급의 간 독성을 경험했다. 가장 흔한 유형의 간 독성은 AST 또는 ALT 수치의 상승(모든 등급에 대해 54%, 3~4등급 8%, 최종 팔로우업에서 회복되지 않은 경우 5%), 빌리루빈, 알칼리 포스파타아제 등이었다. 간 독성 사건은 전체 환자들 중 29%에서 관찰되었다. 간 독성 사건이 발생하는 중간 시간은 3개월이었다. 간 기능을 기준치에 근거해서 모니터링하고 최소 한 달에 한 번씩 또는 의학적으로 필요한 빈도에 따라 관찰해야 한다. 의학적인 판단에 따라 아이클루시그를 일시 중단, 전면 중단, 또는 용량 조정을 해야 한다.

고혈압 : 심장 수축/확장 혈압(BP)이 치료 후에 상승하는 사례가 아이클루시그 치료를 받은 환자들 중 68%(306/449)에서 발생했다. 53명의 환자들(12%)이 심각한 거부 반응으로서 고혈압위기를 포함하는 치료 후 발생하는 증상적 고혈압을 경험했다. 환자들은 혼돈, 두통, 가슴 통증, 숨가쁨 등과 관련된 고혈압 구급처치를 받아야 했다. 기준치 수축 BP<140mm Hg와 확장 BP<90mm Hg 범위 내의 환자들 중에서 80%(229/285)가 치료 후 고혈압을 경험했다. 한편 44%(124/285)는 1단계 고혈압이 발생하고 37%는 2단계 고혈압을 겪었다. 기준치 대비 1단계 고혈압 증세가 있는 132명의 환자들 중 67%(88/132)가 2단계 고혈압을 경험했다. 아이클루시그 투여 중에 혈압 상승을 주의 깊게 모니터링하고 관리하며, 혈압 정상화를 위해 노력을 해야 한다. 고혈압이 의학적으로 치유되지 않을 경우 아이클루시그를 일시 중단, 전면 중단, 또는 용량 조정을 해야 한다. 고혈압 증세가 심각하게 악화되거나 불안정하게 되고 치료 내성이 생길 경우 치료를 일시 중단하고 신동맥협착 진단을 받도록 한다.

췌장염 : 췌장염은 아이클루시그 치료를 받은 환자들 중 7%(31/449, 심각하거나 3~4등급 6%)에 췌장염이 발생했다. 치료 후 리파아제 상승 사례는 42%(3등급 이상은 16%)에서 발생했다. 췌장염은 환자들 중 6%에서 치료 일시 중단이나 전면 중단을 초래했다. 췌장염 발생까지의 중간 시간은 14일이었다. 췌장염 31건 가운데 23건에서 용량 중단이나 조절을 통해 2주 내에 증세가 개선되었다. 첫 2개월 동안 2주마다 혈청 리파아제를 조사하고 그런 다음 의학적 판단에 따라 매달 조사를 해야 한다. 과거에 췌장염이나 알코올 남용 병력이 있는 환자들의 경우 추가적인 혈청 리파아제 조사를 실시하는 것도 고려해야 한다. 용량의 중단 또는 조정이 필요할 수도 있다. 리파아제 상승이 복부 증상을 동반할 경우 아이클루시그 치료를 일시 중단하고 췌장염 진단을 하도록 한다. 환자가 해당 증상에서 완쾌되고 리파아제 수준이 1.5 x ULN 미만으로 떨어질 때까지 아이클루시그 재투여를 하지 않도록 한다.

만성단계 CML로 새롭게 진단받은 경우 독성의 증가 : 전향적 무작위 임상실험에서 만성단계(CP) CML로 새롭게 진단을 받은 환자들에 대한 최초의 치료에서 싱글 에이전트 아이클루시그 45mg를 하루에 한 차례씩 투여할 경우 싱글 에이전트 이마티닙(imatinib) 400mg 하루 한 차례 투여에 비해 심각한 거부 반응 리스크가 2배로 늘어나는 것으로 나타났다. 치료에 대한 노출 기간 중간치는 6개월 미만이었다. 시험은 안전의 이유로 2013년 10월 중단되었다. 동맥/정맥혈전증과 폐색증은 이마티닙 투여 경우에 비해 아이클루시그 투여 경우에서 적어도 2배가 높게 발생했다. 이마티닙으로 치료를 받은 환자들에 비해서 아이클루시그로 치료를 받은 환자들은 더 높은 골수억제, 췌장염, 간 독성, 심부전, 고혈압, 피부 및 피하조직 장애증세를 나타냈다. 아이클루시그는 CP-CML로 새롭게 진단을 받은 환자들의 치료에 적합하지 않고 권장되지도 않는다.

신경장애 : 말초 신경병증 및 두개골 신경병증이 아이클루시그 치료를 받은 환자들에서 발생했다. 전체적으로 아이클루시그 치료를 받은 환자들 중 20%(90/449)가 등급을 불문(3~4등급은 2%)하고 말초 신경병증을 경험했다. 가장 흔한 말초 신경병증은 지각이상증(5%, 23/449), 말초신경증(4%, 19449), 지각감퇴(3%, 15/449), 이상미각(2%, 10/449), 근력약화(2%, 10/449), 지각과민증(1%, 5/449) 등이었다. 두개골 신경병증이 아이클루시그 치료를 받은 환자들 중 2%(10/449)에서 발생했다(3~4등급은 <1%, 3/449). 신경장애가 발생한 환자들 중에서 26%(23/90)가 치료 첫 달 동안에 그러한 증세를 나타냈다. 지각감퇴, 지각과민증, 지각이상증, 불편한 느낌, 작열감, 신경장애성 통증 또는 허약증 등 증세를 모니터링해야 한다. 신경장애가 의심될 경우 아이클루시그 투여를 일시 중단할 것을 고려해야 한다.

안구 독성 : 실명이나 시력 저하로 이어지는 심각한 안구 독성이 아이클루시그 치료를 받은 환자들 중에 발생했다. 황반부종, 망막정맥폐쇄, 망막 출혈 등 망막 독성 증상이 아이클루시그 치료를 받은 환자들 중 2%에서 발생했다. 결막 통증, 각막상피 미란 또는 찰과상, 건조성 각막염, 결막염, 결막출혈, 결막충혈, 결막부종, 안통 등이 환자들 중 14%에서 발생했다. 시각 장애가 환자들 중 6%에서 발생했다. 다른 안구 독성 증세로는 백내장, 안와골막 부종, 안검염, 녹내장, 눈꺼풀 부종, 눈 충혈, 홍채염, 홍채 모양체염, 궤양성 각막염 등이 있다.

출혈 : 사망에까지 이르는 심각한 출혈 현상이 아이클루시그로 치료를 받은 환자들 중 6%(28/449)에서 발생했다. 출혈은 28%(124/449)의 환자들에서 발생했다. 심각한 출혈 현상은 AP-CML, BP-CML, Ph+ ALL 환자들의 경우 빈도가 더 높았다. 위장출혈과 경막하혈종이 가장 흔한 유형의 심각한 출혈 사건으로서 각각 1%(4/449)씩 차지했다. 대부분의 출혈 현상(전부는 아니지만)은 4등급 혈소판감소증 환자들에서 일어났다. 심각한 출혈의 경우 아이클루시그 투여를 일시 중단하고 진단을 고려해야 한다.

체액 저류 : 심각한 증세로 판단되는 체액 저류 현상은 아이클루시그 투여 환자들 중 4%(18/449)에서 발생했다. 한 환자의 경우 뇌 부종으로 인해 사망하는 사태에까지 이르렀다. 체액 저류 사건이 >2%의 환자들에 발생할 경우(치료 후 발생) 심각한 사례로는 흉막삼출(2%, 7/449), 심낭삼출(1%, 4/449), 감각장애(<1%, 2/449) 등이었다.

전체적으로 체액 저류는 환자들 중 31%에서 발생했다. 가장 흔한 체액 저류 사례는 감각장애(17%), 흉막삼출(8%), 심낭삼출(4%), 말초 부기(3%) 등이었다.

체액 저류 증세를 보이는 환자들을 주의 깊게 모니터링하고 의학적 판단에 따라 관리해야 한다. 의학적 판단에 따라 아이클루시그 투여를 일시 중단, 전면 중단, 용량 조정을 해야 한다.

심장부정맥 : 부정맥은 아이클루시그 치료를 받은 환자들 중 19%(86/449)에서 발생했으며, 이 가운데 7%(33/449)가 3등급 이상이었다. 심실에서 유래한 부정맥은 모든 부정맥 사례의 3%(3/86)였으며, 이 가운데 한 환자가 3등급 이상이었다. 페이스메이커 이식에까지 이르게 한 증상적 서맥성부정맥이 아이클루시그 투여 환자들 중 1%(3/449)에서 발생했다.

심방세동이 부정맥의 가장 흔한 원인이었으며, 환자들 중 7%(31/449)에서 발생했으며, 이들 가운데 절반 정도가 3~4등급이었다. 다른 3~4등급 부정맥 증상으로는 실신(2.0%, 환자 9명), 심박급속증 및 서맥(0.4%, 각각 2명), 심전도 QT 증후군, 심방조동, 심실상빈맥, 심실성빈맥, 심방빈맥, 완전방실블록, 심폐정지, 의식상실, 동기능부전(각 환자 한 명, 0.2%) 등이 있다. 총 27명의 환자들이 이로 인해 병원 입원을 해야 했다.

심장박동이 느린 조짐이나 증상(졸도, 어지럼증)을 보이는 환자들의 경우, 또는 심장박동이 지나치게 빠른 경우(가슴 통증, 심계 항진, 어지럼증), 아이클루시그 투여를 일시 중단하고 진단을 고려해야 한다.

골수 억제 : 골수 억제는 아이클루시그 치료를 받은 환자들 중 59%(266/449)에서 보고됐으며 3~4등급 골수 억제 증상이 환자들 중 50%(226/449)에서 발생했다. 이러한 증세의 발생은 CP-CML 환자들보다 AP-CML, BP-CML, Ph+ ALL 환자들의 경우 더 많이 보고됐다.

심각한 골수 억제(3~4등급)는 치료 초기에 관찰되었고 발생 시기 중간치는 치료 후 1개월이었다(범위 1~40개월). 첫 3개월 동안 완전한 혈구 측정을 2주 마다 시행하고 그 다음부터는 의학적 판단에 따라 매월 시행한 다음 용량도 권장한대로 조정해야 한다.

종양용해증후군 : 아이클루시그로 치료 받은 두 명의 환자(<1%, AP-CML과 BP-CML 환자 각 한 명씩)가 심각한 종양용해증후군 증상을 보였다. 환자들 중 7%(31/449)에 고요산혈증이 발생했다. 말기 증세를 나타내는 환자들의 경우 종양용해증후군의 가능성으로 인해 아이클루시그 치료를 시작하기 전에 충분한 물 섭취를 하게 하고 높은 요산 증세를 치료해야 한다.

가역적 후방 백질뇌병증 증후군(RPLS) : 가역적 후두부 뇌병증 증후군(PRES)으로도 불리는 가역적 후방 백질뇌병증 증후군(RPLS)은 약물시판 후 사례가 아이클루시그로 치료 받은 환자들에게서 발생했다. RPLS는 신경병적 장애로서 발작, 두통, 기민성 감퇴, 정신적 기능 변화, 시력 상실, 기타 시각적 또는 신경병적 장애의 조짐과 증상을 나타낸다. 이들 증상은 때로 고혈압과 동반해서 나타나며 뇌 자기공명영상(MRI)을 통해 진단이 된다. RPLS 진단이 이루어질 경우 아이클루시그 치료를 일시 중단하고 해당 증상이 완전히 해소된 후에도 치료에 따른 이점이 리스크보다 더 높을 경우에 한해서 치료를 재개한다.

지연된 상처 회복 및 위장관 천공 : 아이클루시그는 상처 치유를 늦출 수 있으므로 중대한 수술 1주일 전에 아이클루시그 투여를 일시 중지해야 한다. 심각한 위장관 천공(누공)이 담낭절제술 이후 38일 내에 한 환자에게서 발생했다.

배아-태아 독성 : 동물 실험에서 나타난 기전에 비춰 볼 때 아이클루시그는 임신한 여성에게 투여될 경우 태아에게 치명적 피해를 입힐 수 있다. 동물 생식 연구에서 포나티닙(ponatinib)을 임신한 쥐에게 기관형성기에 경구 투여했을 경우 인간 권장 용량보다도 낮은 용량 노출에도 성장에 부정적인 영향을 미쳤음이 입증되었다. 임신한 여성에게 태아에 대한 부정적 영향을 알려야 한다. 또 가임 여성에게는 아이클루시그로 치료를 하는 동안, 그리고 최종 투여가 있은 후 3주 동안 효과적인 피임방법을 사용할 것을 권해야 한다.

거부 반응

가장 흔한 거부 반응 : 전반적으로 가장 흔한 비혈액 거부 반응(≥20%)은 복통, 발진, 변비, 두통, 피부 건조증, 동맥폐색, 피로증, 고혈압, 발열, 관절통, 구역질, 설사, 리파아제 상승, 구토, 근육통, 사지통 등이다. 혈액 거부 반응으로는 혈소판감소증, 빈혈, 중성구감소증, 림프구감소증, 백혈구감소증 등이 있다.

의심이 되는 거부 반응을 보고하려면 다케다에 1-844-T-1POINT(1-844-817-6468)로 전화하거나 FDA로 1-800-FDA-1088, 또는 www.fda.gov/medwatch 로 연락하면 된다.

약물 상호 작용

강력한 CYP3A 억제제 : 병용을 피할 수 없을 경우 동시 사용을 피하거나 아이클루시그 용량을 줄인다.

강력한 CYP3A 유도제 : 동시 사용을 피한다.

특정 인구집단의 약물 사용

가임기 여성 및 남성 : 아이클루시그는 임신한 여성에게 투여될 경우 태아에게 해를 끼칠 수 있다. 가임 여성에게는 아이클루시그로 치료를 하는 동안, 그리고 최종 투여가 있은 후 3주 동안 효과적인 피임방법을 사용할 것을 권해야 한다. 포나티닙은 여성의 생식능력을 저하시킬 수 있으며, 이러한 효과가 가역적인지 여부는 아직 알려져 있지 않다. 아이클루시그 치료를 개시하기 전에 여성의 임신 여부를 확인할 필요가 있다.

수유부 : 수유 중인 여성에게 아이클루시그 투약 치료기간 동안, 그리고 최종 투여가 있은 후 6일 동안 모유 수유를 하지 말라고 조언해야 한다.

미국 내 처방 정보 : http://www.iclusig.com/pi

닌라로(NINLAROTM) (ixazomib) 캡슐

닌라로(NINLAROTM) (익사조밉)는 다발성 골수종 치료 현장 연속체와 전신 경쇄(AL) 아밀로이드증 치료를 위해 임상 연구가 진행되고 있는 경구용 프로테아좀 억제제이다. 닌라로는 미국 식약청(FDA)의 우선심사 후 2015년11월에 승인을 받았으며 2016년11월에는 EU 집행위원회(EC)의 승인을 받았다. 미국과 유럽에서 닌라로(NINLARO)는 다발성 골수증 환자들 중에 최소한 한 차례 치료를 받은 적이 있는 경우에 레날리도마이드(lenalidomide)와 덱사메타존(dexamethasone)과 결합 투여할 수 있도록 허가를 받았다. 닌라로는 미국, 일본, EU 등 전세계 60개국 이상에서 규제기관으로부터 마케팅 승인을 받았고 10여 개국에서는 현재 승인 심사가 진행 중에 있다. 닌라로는 3상 임상실험에 돌입하고 승인을 받은 최초의 경구형 프로테아좀 억제제이다.

익사조밉은 2011년에 미국과 유럽에서 다발성 골수종 치료를 위한 희귀의약품(orphan drug) 지정을 받았으며, 2012년에는 미국과 유럽에서 AL 아밀로이드증 치료를 위한 희귀약 지정을 받았다. 한편 익사조밉은 2014년 미국식약청(FDA)으로부터 재발성 또는 난치성 AL 아밀로이드증을 위한 혁신 치료제(Breakthrough Therapy) 지위를 수여 받았다. 일본 후생노동성은 익사조밉에 대해 2016년 희귀의약품으로 지정했고 2019년AL 아밀로이드증 치료를 위해 익사조밉을 ‘사키가케’ 지위를 부여했다.

익사조밉의 종합 임상개발 프로그램인 TOURMALINE은 주요 다발성 골수종 환자를 개별적으로 조사 연구하는 5건의 임상시험과 경쇄(AL) 아밀로이드증 환자를 위한 1건의 임상시험 등 총 6건의 진행 중인 임상시험이 포함되어 있다.

· TOURMALINE-MM1, 재발성/난치성 다발성 골수종 환자를 대상으로 익사조밉과 레날리도마이드(lenalidomide) 및 덱사메타존(dexamethasone)을 병용하는 위약을 대조

· TOURMALINE-MM2, 다발성 골수종으로 새로 진단 받은 환자를 대상으로 익사조밉과 레날리도마이드 및 덱사메타존을 병용하는 위약을 대조

· TOURMALINE-MM3, 유도요법과 자가 조혈 모세포 이식(autologous stem cell transplant, ASCT) 후 다발성 골수종으로 새로 진단 받은 환자를 대상으로 유지기치료(maintenance therapy)로서 익사조밉과 위약을 대조

· TOURMALINE-MM4, ASCT를 거치지 않고 새롭게 진단 받은 다발성 골수종 환자들을 대상으로 유지기치료로서 익사조밉과 위약을 대조. 이 임상시험은 현재 등록 접수 중이다.

· TOURMALINE-AL1, 재발성 또는 난치성 AL 아밀로이드증 환자를 대상으로 익사조밉과 덱사메타존의 병용 요법과 의사가 선택한 요법을 대조. 이 임상시험은 현재 등록 접수 중이다.

TOURMALINE 임상연구에 등록하는데 대한 자세한 정보는 https://www.tourmalinetrials.com/ 참조.

익사조밉에 대해서는 TOURMALINE 임상 프로그램 이외에도 전세계적으로 다양한 환자군을 대상으로 연구원들의 주도로 여러 가지 치료제와 병용하는 임상 연구가 진행되고 있다.

닌라로(익사조밉) 캡슐 : 글로벌 중요 안전성 정보

특별 경고 및 주의 사항

닌라로는 대체로 각 28일 주기의 14~21일 사이에 혈소판이 최하치로 내려갔다가(닌라로 투여군과 위약 투여군에서 각각 28%와 14% 감소) 다음 주기를 시작할 즈음에 기준치로 회복되는 혈소판 감소증이 발생한 것으로 보고됐다. 그로 인한 출혈이나 혈소판 수혈이 증가하지는 않았다. 닌라로 치료 중에는 최소 월 1회 혈소판 수를 점검하고 최초의 3주기 동안에는 보다 자주 지속 관찰할 것을 고려해야 한다. 표준 의료 지침에 따라 투여량을 조정하고 혈소판 수혈을 관리해야 한다.

닌라로는 설사(42% 대 36%), 변비(34% 대 25%), 메스꺼움(26% 대 21%), 구토(22% 대 11%)를 포함한 위장관 독성이 보고됐으며, 때로는 구토 억제제, 지사제, 지지 요법을 필요로 했다.

닌라로는 말초 신경병증이 보고됐다(닌라로 대 위약 부작용 비율이 각각28% 대 21%). 가장 흔하게 발생한 것으로 보고된 부작용은 감각 상의 말초 신경병증이다(닌라로 대 위약 부작용 비율이 각각19% 대 14%). 두 가지 약물 투여군 어느 쪽에서도 말초 운동 신경병증이 흔하게 발생하지 않은 것으로 보고됐다(1% 이하). 환자의 말초 신경병증 발생 여부를 지속 관찰하고 필요에 따라 투여량을 조정해야 한다.

닌라로는 말초 부종이 보고됐다(닌라로 대 위약 부작용 비율이 각각 25% 대 18%). 환자 증상의 근본 원인을 평가하고 필요시 지지 요법을 사용해야 한다. 중증 증상이 나타나면 덱사메타존의 처방 정보에 따라 투여량을 조정하든지 아니면 닌라로의 투여량을 조정해야 한다.

닌라로 투여군의 19%에서 피부반응이 발생한 데 비해 위약 투여군은 11%에서 피부반응이 나타났다. 두 약물 투여군에서 가장 흔하게 나타난 것으로 보고된 발진 형태는 반구진 발진과 반상 발진이다. 발진 증상이 나타나면 지지 요법을 사용하거나 투여량을 조정 또는 투약을 중단해야 한다.

간 독성 - 닌라로로 치료한 환자에서 약물로 인한 간 손상, 간세포 손상, 간지방증, 담즙울체성 간염이 흔하지 않게 발생한 것으로 보고됐다. 치료 기간 동안 간 효소를 정기적으로 점검하고 3~4급 증상이 있으면 투여량을 조정해야 한다.

임신 - 닌라로는 태아에게 해로울 수 있다. 가임 남성과 여성 환자에게 치료 기간과 닌라로 최종 투여 후 90일 동안 피임을 권유해야 한다. 가임 여성은 닌라로를 사용하면 태아를 위태롭게 할 수 있으므로 임신을 피해야 한다. 호르몬 피임제를 사용하는 여성은 추가적인 피임 방법을 사용해야 한다.

모유 수유 - 닌라로나 그 대사물질이 모유로 배출되는지는 알려지지 않았다. 모유를 수유하면 부작용이 일어날 가능성이 있으므로 수유를 중단해야 한다.

특정 환자 집단

간 장애 환자 : 중등도 또는 중증 간 장애 환자에게는 닌라로 개시 용량을 3mg로 줄여야 한다.

신장 장애 환자 : 중증 신장 장애 환자나 투석을 요하는 말기신장질환(ESRD) 환자에게는 닌라로 개시 용량을 3mg으로 줄여야 한다. 닌라로는 투석이 되지 않으므로 투석 시간과 상관없이 투여할 수 있다.

약물 상호작용

NINLARO와 강력한 CYP3A 유도제의 병용 투여를 피해야 한다.

부작용

닌라로 투여 환자에서 가장 흔하게 발생(20% 이상)하고 위약 투여군 보다 더 많이 나타난 것으로 보고된 부작용은 설사(42% 대 36%), 변비(34% 대 25%), 혈소판 감소증(28% 대 14%), 말초 신경병증(28%대 21%), 메스꺼움(26% 대 21%), 말초 부종(25% 대 18%), 구토(22% 대 11%), 요통(21% 대 16%)등이었다. 환자 2%이상에서 발생한 것으로 보고된 중증 부작용은 혈소판 감소증(2%)과 설사(2%)이었다. 닌라로 투여 환자에서 각 부작용 별로 세가지 약제 중 한가지 이상의 투여를 중단한 환자는 1% 이하였다.

EU에 제출한 제품 특성 요약문은 : http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/003844/WC500217620.pdf 참조.

미국에 제출한 처방 정보는 : https://www.ninlarohcp.com/pdf/prescribing-information.pdf 참조.

캐나다에 제출한 제품에 관한 모노그래프는 : http://www.takedacanada.com/ninlaropm 참조.

다케다제약(Takeda Pharmaceutical Company Limited) 개요

다케다제약(도쿄증권거래소: 4502)은 일본에 본사를 두고 과학을 삶에 변화를 주는 의약품으로 구현하여 환자에게 보다 나은 건강과 더 밝은 미래를 가져다주기 위해 최선을 다 하고 있는 가치 중심, 연구개발 기반의 글로벌 바이오제약 회사이다. 다케다는 종양학, 위장병학, 중추신경계 및 희귀질환의 네 가지 치료 분야에 연구 개발 노력을 쏟고 있다. 또한 다케다는 플라스마 유래 치료법과 백신에 목적을 둔 연구개발 투자에 힘쓰고 있다. 또한 회사는 새로운 치료 옵션의 한계를 앞당기고 강화된 협업 연구개발 엔진과 역량을 활용하여 견고하고 다양한 파이프라인을 창조함으로써 사람들의 삶을 변화시키는 데 기여하는 혁신적인 의약품 개발에 주력하고 있다. 다케다의 직원들은 환자의 삶의 질 향상과 80여국가와 지역에서 헬스케어 분야의 파트너들과 협력에 전념하고 있다.

자세한 정보는 웹사이트(https://www.takeda.com) 참조.
 
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